Sindromul Velocardiofacial (SVCF)
Monica Pânzaru, Mircea Covic
Definiţie clinică
Sindromul velo-cardio-facial (SVCF) a fost descris în 1978 de Robert Shprintzen şi definit prin asocierea unei dismorfii faciale caracteristice (nas proeminent, retrognatism, s.a.) cudespicătură palatină sau insuficienţă velo-faringiană (care determină vorbire hipernazală), defecte cardiace conotruncale şi tulburări de învăţare. Unele din elementele sale componente au fost decrise în asociere cu alte anomalii şi definite fenotipic ca entităţi distincte, cel mai cunoscut exemplu fiind sindromul DiGeorge (SDG): hipoplazia timusului si paratiroidelor, defecte cardiace şi dismorfie facială.
Introducerea tehnicilor de citogenetică moleculară a permis, în 1992, identificarea unei deleţii submicroscopice a regiunii 22q11.2 din braţul lung al cromozomului 22, la majoritatea pacienţilor cu SDG şi SVCF; astfel, cele două sindroame, definite fenotipic iniţial ca entităţi distincte, sunt considerate în prezent ca părţi diferite ale unui spectru fenotipic continuu, larg şi variabil, produs în majoritatea cazurilor prin micro-deleţia 22q11.
S-a propus un nume mnemonic (acronim) CATCH-22 pe baza caracteristicilor clinice şii genetice (Cardiac anomalies, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22-cromozomal afected) care nu a fost însă acceptat.
Frecvenţa bolii
Prevalenţa este estimată la 1 : 4.000 persoane; SVCF se întîneşte la circa 8% din copiii cu despicătură palatină, 5% din nou născuţi cu anomalii cardiace şi la un procent important din copii cu vorbire hipernazală şi/sau dificultăţi şcolare.
Aspecte genetice
Majoritatea pacienţilor cu SVCF prezintă o deleţie sub-microcopică 22q11.2. Circa 80-85% din cazuri sunt sporadice; restul pacienţilor moştenesc deleţia de la unul din părinţi (transmitereautozomal dominantă) mai frecvent de la mamă.
Mărimea deleţiei la persoanele afectate este variabilă (1,5 - 3 Mb) dar nu există nici o corelaţie între segmentul deletat şi fenotip; deci SVCF nu poate fi considerat un sindrom de deleţie a unor gene contigue. Probabil numai una sau câteva gene care se află în regiunea deletată 22q11.2 au un rol major în patogenia manifestărilor clinice caracteristice; in prezent este intens studiat rolul genei TBX1 implicată în migrarea/ diferenţierea celulelor crestei neurale din a treia şi a patra pungă faringiană. Totuşi, o parte din caracterele clinice asociate SVCF nu pot fi explicate numai printr-un defect al celulelor crestei neurale. Marea sa variabilitate fenotipică în condiţiile unor deleţii identice ca mărime (cazurile familiale, gemenii monozigoţi) presupune şi intervenţia altor mecanisme.
Semne clinice
Perioada neonatală
Nou născuţii cu SVCF au, în general, o greutate normală la naştere. Mulţi prezintă „failure to thrive” (fie că au sau nu anomalii cardiace, despicătură palatină sau infecţii respiratorii frecvente). Hipotonia a fost observată la 70-80% din sugari iar jumătate din ei au apnee obstructivă în somn. Foarte frecvente sunt dificultăţile de alimentare, regurgitări nazale (sau vărsături) şi refluxul gastroesofagian; mai rar constipaţie cronică şi iritabilitate.
Anomaliile craniofaciale
Microcefalia se întâlneşte la 40% din pacienţi. Dismorfia cranio-facială este tipică; dar se conturează odată cu creşterea vârstei şi nici unul din semne nu este obligatoriu pentru VCF. Pacienţii au faţa lungă (datorită porţiunii verticală a maxilei), deseori cu aspect miopatic (flasc), prezintă ariile malare şterse, nasul lung şi proeminent, retrognatism; uneori faţa este structural asimetrică sau devine asimetrică la plâns. Fantele palpebrale sunt scurte şi înguste iar suborbitar se poate observa uneori o zonă de congestie. Nasul are rădăcină lată şi pătrată; este lung, proeminent şi cilindric; aripile nazale sunt hipoplazice şi dau vârfului nasului un aspect bulbos mai ales la adolescenţi şi adulţi . Filtrum este lung, gura este mică şi adesea deschisă, buzele sunt subţiri iar buza superioară are forma de Uinversat; mandibula, normală ca mărime şi morfologie, prezintă retrognatism sau secvenţă Robin (la 17% pacienţii cu SVCF); urechile sunt mici, proeminente, în formă de cupă (diametrul antero-posterior mărit), deseori asimetrice.
Anomaliile palatului şi căilor aeriene
Anomaliile palatului sunt frecvente (60-85%) dar gama de modificări variază de la secvenţa Robin cu despicătură palatină (DP), evidentă sau ocultă, şi până la integritate structurală a palatului dar cu alterare funcţională, deci insuficienţă velofaringiană; aceste modificări determină separarea incompletă a cavităţilor orală şi nazală, producînd: tulburări de supt şi/sau regurgitarea fluidelor pe nas, la sugari; dificultăţi de a mesteca alimentele solide, tulburări de înghiţire la copii mari; vorbirea hipernazală, semn important de diagnostic.
Anomaliile structurale sau funcţionale ale căilor aeriene se pot prezenta sub diferite forme şi pot duce apnee obstructivă la sugari şi tulburările de comunicare (ce implică vorbirea, limbajul şi auzul) la 90% din copii, adolescenţi şi adulţi cu SVCF.
Malformaţiile cardiace
Malformaţiile cardiace (MC) sunt frecvente în SVCF (75-80%) dar nu obligatorii. Se apreciază că 5% din toate MC si circa 20% din MC conotruncale sunt produse de del 22q11. Cele mai frecvente tipuri morfologice de MC în SVCF sunt tetralogia Fallot cu sau fără atrezie pulmonară (17%), arc aortic intrerupt (mai frecvent tipul B) (14%), defect septal conoventricular (14%), stenoză/atrezie de pulmonară (14%) şi trunchi arterial (mai frecvent tipul A4)(14%).
Anomaliile endocriniene şi imunologice
Hipocalcemia neonatală (20%) produsă de un hipo-paratiroidism congenital, poate fi cel mai precoce şi unicul semn la sugar. Se manifestă prin convulsii, tremor, rigiditate, este deobicei tranzitorie, răspunde bine la tratament şi recăderile sunt rare. La unii pacienţi hipocalcemia se manifestă mai târziu, în primii ani de viaţă.
Deficitele imune. Aplazia timusului (şi secundar marea susceptibilitate la infecţii grave, letale) este un semn cardinal pentru SDG dar mai frecvent se întâlnesc hipoplazia timusului şi forme moderate de imunodeficienţă, mai ales la sugari şi copii mici.
Dezvoltarea mintală şi problemele psihiatrice
Dezvoltarea psihomotorie în primii ani de viaţă şi în special dezvoltarea limbajului este întârziată. Un retard mental (RM) uşor sau moderat este prezent la 40-50% din pacienţii SVCF. Formele severe de RM sunt rare şi se însoţesc frecvent de anomalii SNC. Mulţi pacienţi au o inteligenţă normală sau la limită sub formă de tulburări / dificultăţi şcolare, produse prin insuficienta dezvoltare a unor aptitudini: coordonarea motorie, atenţia, raţionamentul abstract, conceptele numerice, orientare temporo-spaţială- vizuală.
Copiii cu SVCF pot avea tulburări de comportament variabile de la timid şi închis în sine pînă la neinhibat şi hiperactiv. La 10-22% din adolescenţii şi adulţii cu SVCF se întîlnesc tulburări psihiatrice.
Sfat genetic
Alte anomalii. Anomaliile renale (agenezie, hipoplazie) sunt frecvent raportate la pacienţii cu SVCF. Alte anomalii citate: surditate, hipoplazie aortică, scolioză, strabism, etc.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul clinic de SVCF nu este uşor deoarece sindromul prezintă un spectru larg şi variabil de manifestări fenotipice, de la formele grave, deseori letale (datorită malformaţiilor cardiace şi/sau deficienţelor imune) ale SDG, la fenotipuri intermediare (ca în SVCF clasic) sau numai tulburări uşoare de dezvoltare şi anomalii faciale subtile sau vorbire hipernazală cu hipoparatiroidism tranzitor. Un alt element ce trebuie subliniat este faptul că unele semne clasice ale VCFS sunt dependente de vârstă. De aceea sindromul VCFSar putea fi luat în discuţie la noi-născuţi/ sugari cu anomalii cardiace cono-truncale şi/sau secvenţă Robin dar şi la copii mai mari cu întârzieri în dezvoltare şi anomalii faciale sau ORL, dar fără semnele cardinale ale VCFS.
O serie de probe biologice ar putea fi utile pentru orientarea diagnosticului: calcemia, numărul de celule T, evaluarea eco-radiologică a mărimii timusului, ecografie renală.
In toate cazurile posibile de SVCF, diagnosticul de certitudine se face prin tehnicile de citogenetică moleculară (FISH). Dacă se evidenţiază deleţia 22q11 atunci vor fi investigaţi ambii părinţi, deoarece în 10-15% cazuri deleţia va fi prezentă la unul din părinţi. Există însă şi rezultate fals negative la pacienţi cu aspect tipic de SVCF, care s-ar putea explica fie prin deleţii foarte mici sau chiar mutaţii punctiforme în regiunea 22q11, fără deleţie, fie prin deleţii în alţi cromozomi (10q).
Recent s-au introdus teste de genotipare bazate pe metoda PCR, folosind markeri ADNmicrosateliţi din regiunea deletată; ei permit identificarea rapidă (24 ore) a microdeleţiei 22q11 în aproape 95% din cazuri.
Pacienţii cu SVCF prin deleţia 22q11 au un risc de 50% pentru fiecare sarcină de a transmite deleţia la descendenţi (ca şi în bolile autozomal dominante). În aceste cazuri este foarte important să se recurgă la diagnosticul prenatal. Cazurile familiale de SVCF sunt rare (15%) dar atunci cînd se identifică un nou pacient cu SVCF părinţii trebuie obligatoriu evaluaţi clinic şi genetic. In acest context este important de subliniat din nou expresivitatea variabilă a fenotipului şi posibilitatea apariţiei unor cazuri de novo.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal constă în analizarea prezenţei deleţiei în cromozomii fetusului. Testul se efectuează utilizând celule din vilozităţile coriale (obţinute prin puncţie trofoblastică între 10-12 săptămâni de sarcină) sau amniocite (amniocenteza se efectuează la 16 săptămâni de sarcină). Atât amniocenteza cât şi puncţia trofoblastică implică un risc mic de avort.
Diagnosticul prenatal se indică în cazul când unul dintre părinţi prezintă deleţia, când au un copil cu deleţie, chiar dacă este de novo (risc de mozaic germinal), sau când au fost detectate ecografic malformatii cardiace fetale grave. Nu există nici un element care să prezică severitatea deficitului mental sau alte complicaţii care nu pot fi evaluate ecografic.
Evoluţie şi pronostic
Evoluţia pacienţilor cu SVCF este influenţată de spectrul şi severitatea anomaliilor prezente (în special cardiace şi imunologice care implică un risc vital). Dezvoltarea psihomotorie este normală sau uşor întârziată (dificultăţi de învăţare) la 60% din pacienţi şi numai 15% au un retard mental sever. Achizitionarea limbajului este întârziată, iar vorbirea este frecvent hipernazală. La copii tulburările psiho-comportamentale sunt rare dar 65% din adulţi au un episodic psihotic.
Nu există nici un element predictiv valabil al expresiei şi evoluţiei clinice. Totuşi sfatul iniţial care se poate da părinţilor pacienţilor nou diagnosticaţi ar putea include elemente optimiste, mai ales dacă se depăşeşte perioada neonatală, întrucît unele semne/simptome tind să se amelioreze cu vîrsta. În plus există modalităţi eficace de intervenţie medicală, psihologică sau educaţională care pot corecta unele anomalii.
Posibilităţi de îngrijire şi tratament
Pacienţii cu SVCF trebuie atent urmăriţi şi monitorizaţi de o echipă multidisciplinară antrenată. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi cardiologic (clinic, ecocardiografie, angiografie); malformaţiile depistate sunt tratate conform procedurilor standard (inclusiv chirurgicale).
Dozarea calciului şi un bilanţ imunitar se fac din primele săptămâni de viaţă pentru a depista şi trata hipoparatiroidia (care produce convulsii) sau deficitele imune.
Nou-născuţii cu probleme de alimentare uşoare – prin insuficienţă velopalatină – pot beneficia de tetine cu deschidere largă (ca şi prematurii) care să uşureze suptul, vor fi tapotaţi des (la 3-4 minute) pentru a regurgita iar durata suptului poate ajunge la 20-30 de minute. În cazurile severe se pot utiliza gavajul sau gastrostomia. Despicăturile depistate pot fi corectate chirurgical; otitele trebuie tratate atent pentru a evita afectarea funcţiei auditive.
Tulburările de învăţare pot fi ameliorate utilizând exemple concrete şi divizând problemele complexe în părţi componente. Tulburările de limbaj necesită tratament logopedic precoce.
Tratamentul deficitului de atenţie/ hiperactivităţii terebuie atent supravegheat deoarece utilizarea de stimulante (precum metilfenidatul ) creşte nivelul dopaminei în creier şi ar putea accentua problemele psihiatrice. Evaluările psihologice anuale şi terapia de susţinere sunt extrem de utile.
Viaţa cotidiană
În copilărie şi adolescenţă, persoanele cu SVCF pot prezenta dificultăţi de comunicare şi timiditate excesivă; de aceea este importantă favorizarea integrării sociale, mai ales participarea la activităţi colective în care sunt implicaţi copii de aceeaşi vârstă. Dificultăţile de învăţare şi dezvoltarea lentă a limbajului pot conduce la necesitatea unei şcolarizări speciale. Deficitul intelectual, dacă este prezent, nu împiedică o integrare socială bună. Problemele psihiatrice pot avea consecinţe asupra vieţii familiale, sociale şi profesionale şi de aceea trebuie evaluate şi tratate cât mai curând posibil pentru a limita efectele negative.